Matemática ajuda a decidir quem deve receber primeiro a vacina para a COVID-19

Créditos: Envato Elements

Se o livro da natureza foi escrito na linguagem da matemática, como declarou Galileu uma vez, a pandemia da COVID-19 trouxe essa verdade para o mundo dos matemáticos, que foram atingidos pelo rápido contágio do coronavírus.

Até esse momento, eles estiveram envolvidos em todos os assuntos, incluindo determinar a taxa de contágio do novo coronavírus, a distância que devemos manter uns dos outros, por quanto tempo uma pessoa infectada pode transmitir o vírus e como “achatar a curva” para salvar centenas de milhares de vidas. Esses modelos também ajudaram a persuadir o Centro para Controle de Doenças e Prevenção de que o vírus poderia ser transmitido através de aerossóis, que permanecem no ar durante horas.

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No momento, muitos estão lutando em uma área particularmente urgente — e complexa — de pesquisa: modelar uma distribuição otimizada de uma vacina. Como a oferta de vacinas será limitada em um primeiro momento, as decisões sobre quem deve receber as primeiras doses podem salvar dezenas de milhares de vidas. Isso é crucial agora que resultados promissores estão vindo de duas candidatas a vacina, uma da Pfizer/ BioNTech e outra da Moderna, que podem ser altamente efetivas, e para as quais as empresas solicitaram à Administração de Alimentos e Medicamentos autorização para uso emergencial.

Mas determinar como alocar as vacinas — existem agora cerca de 50 em ensaios clínicos em humanos em andamento — aos grupos certos no momento certo é um “problema muito complexo”, diz Eva Lee, diretora do Centro para Operações de Pesquisa em Medicina e Cuidado de Saúde no Instituto Georgia de Tecnologia. Lee modelou estratégias de despacho para as vacinas e suprimentos médicos para a Zika, Ebola, e influenza, e está trabalhando agora na COVID-19. O coronavírus é “muito mais infeccioso e mortal do que a influenza”, ela diz. “Nunca um vírus representou tal desafio.”

Howard Forman, professor de saúde pública na Universidade de Yale, diz que “a última vez que fizemos uma vacinação em massa com vacinas completamente novas” foi com a poliomielite e com a varíola. “Estamos entrando em uma área que não estamos acostumados”. Todas as outras vacinas das últimas décadas ou foram testadas durante anos, ou foram introduzidas em um ritmo lento, ele diz.

Como a COVID-19 é especialmente letal para aqueles com mais de 65 anos ou que apresentam outros problemas de saúde como obesidade, diabetes ou asma, e se espalha rapidamente entre jovens adultos saudáveis que têm mais chances de virem a se recuperar, os matemáticos encontram duas prioridades conflitantes quando modelam a distribuição das vacinas: eles deveriam prevenir as mortes ou diminuir a transmissão?

O consenso entre a maioria dos modeladores é que se o principal objetivo for acabar com as taxas de mortalidade, então as autoridades médicas devem priorizar a vacinação dos mais velhos. Se o objetivo for diminuir a transmissão, deve-se vacinar os jovens adultos.

“Essas respostas não variam”, diz o epidemiologista de Harvard, Marc Lipsitch. Vacine primeiro os mais velhos para prevenir mortes, ele diz, e depois vacine os grupos mais saudáveis ou a população em geral. Um estudo recente modelou como a COVID-19 provavelmente irá se espalhar em seis países — Estados Unidos, Índia, Espanha, Zimbabwe, Brasil e Bélgica — e concluiu que, caso o principal objetivo seja reduzir as taxas de mortalidade, os adultos com mais de 60 anos devem ser priorizados para a vacinação direta. O estudo, de autoria de Daniel Larremore e Kate Bubar da Universidade do Colorado, e de seus colegas, foi publicado como uma pré-publicação, o que significa que ainda não foi revisado. Claro, quando se consideram os impactos extraordinários da Covid-19 sobre as minorias — especialmente comunidades negras e latinas — surgem outras considerações sobre como estabelecer as prioridades.

A maioria dos modeladores concordam que “tudo está mudando com o coronavírus à velocidade da luz”, conforme disse em um e-mail a pesquisadora de matemática aplicada Laura Matrajt, do Centro Fred Hutchinson de Pesquisa sobre o Câncer, em Seattle. Essas mudanças incluem nosso entendimento sobre como o vírus se dissemina, sobre como ele ataca o corpo, sobre como sofrer de outra doença ao mesmo tempo pode aumentar o riscos e o que causa os eventos supercontagiosos.

Até o momento, os pesquisadores encontraram alguns resultados surpreendentes. Por exemplo, embora as crianças sejam prioridade para a vacinação contra a gripe, os especialistas dizem que os mais jovens devem ser menos prioritários para receber vacinas contra a Covid-19 nos Estados Unidos, porque os jovens adultos são os principais vetores de transmissão. (Isso não é necessariamente verdade em outras partes do mundo; na Índia, por exemplo, onde diversas gerações geralmente vivem juntas em lugares pequenos, novas pesquisas mostram que tanto crianças quanto jovens adultos são os maiores responsáveis pela disseminação do vírus nos dois estados estudados.)

Além disso, diversos modelos sugerem que podem ocorrer avanços significativos no sentido de conter a pandemia mesmo que haja uma disponibilidade pequena de uma vacina que seja só parcialmente efetiva. E diversos outros enfatizam a importância da infecção local e as taxas de transmissão. De acordo com Lee, cujas primeiras avaliações das origens da pandemia, sua virulência e provável trajetória global se mostraram altamente precisas, Nova York poderia potencialmente conter o vírus se cerca de 40% da população estiver vacinada, porque a transmissão local do vírus é muito baixa (uma taxa de positivos um pouco inferior a 3% no dia 16 de novembro), e cerca de 20% da população já foi infectada.

“Quanto maior a fração de pessoas na população que já possuem anticorpos, melhor o custo-benefício”, diz Larremore, porque então se pode priorizar vacinar aqueles que não possuem anticorpos.

Todas essas descobertas são importantes porque, “no fim das contas, nunca teremos vacinas o suficiente para a população inteira”, diz Lee — e nem todos os americanos vão tomá-las. Na realidade, a Organização Mundial da Saúde recentemente previu que jovens adultos saudáveis podem não conseguir ser vacinados até 2022, depois que idosos, empregados da área de saúde e outros grupos de risco forem vacinados.

Para modelar a distribuição de vacinas, os matemáticos devem construir fórmulas que reflitam a dinâmica da vida humana e nossas complexas interações, utilizando dados de lares, status socioeconômicos, hábitos diários, idade e riscos da saúde. Mas, primeiro é preciso estabelecer o quão contagioso é o vírus — seu número de reprodução. “Ele representa o número de pessoas para as quais um indivíduo infectado pode transmitir o vírus.”

Quando uma certa fração das pessoas (dependendo do número de reprodução) se torna imune (seja se recuperando por infecção natural, se isso garantir imunidade, ou através de vacinação), a imunidade de rebanho é atingida. Isso significa que, mesmo com a possibilidade de ocorrência de pequenos surtos, a pandemia não irá decolar globalmente novamente. Dada a taxa reprodutiva do SARS-CoV-2, o vírus que causa a Covid-19, a Organização Mundial da Saúde estima que 65% e 70% da população precisam ser imunizados antes que essa imunidade de rebanho possa ser alcançada.

Para modelar a distribuição de vacina são necessárias acrobacias complexas. E enquanto os modelos de achatamento da curva, que impressionaram o público na última primavera, demoraram semanas para ser completados, os modelos de distribuição de vacina podem levar vários meses. Existem inúmeros desafios práticos para os modeladores. Primeiro, muitas das vacinas atualmente sendo produzidas — incluindo as duas candidatas da Pfizer e BioNTech e da Moderna — requerem duas doses, com diversas semanas de diferença, que envolve registros e acompanhamento para garantir que as pessoas consigam a segunda dose que é crucial. E como o The New York Times notou no fim de Setembro, “as empresas podem ter que transportar pequenos frascos de vidro por milhares de quilômetros e ao mesmo tempo mantê-los frios como no Pólo Sul no inverno.”

Também existe a questão da eficácia da vacina. Alguma vacina irá fornecer uma imunidade robusta, e para todos os grupos? Ou irá apenas diminuir a duração da infecção e enfraquecer os sintomas, o que ainda teria muito valor na redução na mortalidade e da transmissão? E se a vacina for menos efetiva entre os idosos, como geralmente é o caso? No momento, as vacinas que utilizam RNA mensageiro (incluindo aquelas produzidas pela Moderna e pela Pfizer e BioNTech) parecem “funcionar muito bem em adultos mais velhos”, de acordo com Kathleen Neuzil, diretor do Centro de Desenvolvimento de Vacina e Saúde Global na Escola de Medicina da Universidade de Maryland. Análises preliminares de ambos os candidatos de vacina mostram que elas podem ter uma eficácia superior a 90%.

Por fim, também existe a questão do quanto tempo a imunidade irá durar após a infecção. Para algumas viroses, como o vírus varicela-zoster, que causa catapora, a imunidade pode durar por décadas. Para outros, como a família de coronavírus que incluem o SARS-CoV-2 e a gripe comum, o vírus possui uma taxa de mutação relativamente alta, o que pode proteger as novas cepas de vírus de nossos anticorpos. Tal incerteza é difícil de modelar com precisão, então muitos modeladores assumem que, até o momento, aqueles que foram infectados estão imunes.

Matrajt, do Centro Fred Hutchinson de Câncer, se lembra vividamente o quão difícil era começar a construir um modelo do nada quando ela começou a trabalhar com colegas em um modelo de vacinação em abril deste ano. Existiam “tantas incertezas”, ela se lembra. Juntos, os pesquisadores desenvolveram algoritmos baseados em um número impressionante de 440 ou mais combinações de parâmetros, da transmissão à imunidade, grupos etários e mortalidade. Seus computadores passaram aproximadamente 9 mil horas rodando as equações. Seu modelo, publicado em agosto como pré-publicação, mostra que, se no primeiro momento houver apenas um pequeno suprimento de vacinas, adultos mais velhos devem ser escolhidos com o objetivo de reduzir mortes.

Mas no caso de vacinas com um índice de eficácia de pelo menos 60%, uma vez que pelo menos metade da população tenha sido imunizada, será estratégico passar a focar indivíduos saudáveis com idade entre 20 e 50 anos, além de crianças, a fim de minimizar as mortes. O modelo também prevê quantas mortes podem ser evitadas com diferentes quantidades de cobertura pela vacina.Por exemplo, se 20% da população já tiverem desenvolvido imunidade após terem sido infectados, as mortes podem cair à metade se 35% da população restante for imunizada, no caso de uma vacina com eficácia de pelo menos 50%.

No modelo desenvolvido por Matrajt e seus colegas, a imunidade de rebanho é alcançada uma vez que 60% da população se torna imune. “É completamente normal que diferentes modelos dêem números diferentes”, ela diz, explicando porque sua estimativa varia um pouco da feita pela OMS, que é de 65%.

O modelo “faz um trabalho muito bom olhando para um número maior de casos plausíveis”, diz Michael Springborn, um economista ambiental e de recursos na Universidade da Califórnia, Davis, que acabou de terminar seu próprio modelo com Jack Buckner, colega na UC Davis, e Gerardo Chowell, matemático epidemiologista na Universidade do Estado da Geórgia. Seu estudo, publicado em pré-publicação, também sugere o poder de visar inicialmente com cuidado a redução de mortes.

O modelo sugere que, mesmo uma vacina que seja apenas parcialmente efetiva, e seja inoculada só em parte da população, “pode ser muito boa para reduzir infecções e mortes”, diz Springborn.

O modelo de Lee, criado com um software que ela desenvolveu em 2003, em conjunto com o CDC, para dispensar suprimentos em desastres naturais e pandemias, analisa como a doença pode ser contida em áreas com taxas diferentes de infecção. Na cidade de Nova York, que foi atingida de forma grave na primavera, seu modelo prevê que aproximadamente 60% da população precisarão apresentar imunidade para que se possa conter a pandemia.Assumindo que 20% já estejam infectados, ainda é preciso vacinar cerca de 40% das pessoas. Em San Diego, entretanto, onde as taxas de infecção são menores, o modelo de Lee sugere que 65% dos moradores precisarão alcançar a imunidade, seja através da infecção ou vacinação. Em Houston, o cenário pode chegar a 73% porque a infecção persistiu em um ritmo devagar e devido a grande quantidade de populações latinas e afro-americanas, que estão em um risco desproporcional.

Lee alerta que esses resultados não significam que já se possa ir a um jogo de futebol em Houston ou a um show da Broadway em Nova York, mas significa que com as atuais precauções, o vírus pode ser contido com as porcentagens dadas em seus modelos, até que cheguem mais vacinas.

Embora os resultados variem, a maioria dos modelos concorda que existem certos fatores, em especial entre os grupos etários, que mudam o risco de sofrer o contágio, de disseminar o vírus e de morrer por conta dele. Nem sempre isso é previsível: A gripe suína, por exemplo, poupou os adultos mais velhos até certo grau, enquanto o SARS-CoV-2 afetou gravemente aqueles com mais de 65 anos. Os adultos com 65 anos ou mais compõe 16% da população dos Estados Unidos mas contabiliza cerca de 80% das mortes por COVID-19.

Para modelar a conectividade, foi preciso projetar tabelas que representem o modo como vivemos e nos deslocamos. Em 2008, uma pesquisa importante construiu uma tabela que os epidemiologistas ainda utilizam pelo mundo todo. Ela estratificou as pessoas em grupos baseados na idade, desde o nascimento até os 70 anos de idade ou mais. No estudo, mais de 7000 indivíduos mantiveram um diário de seus contatos — aproximadamente 98 mil deles — ao longo do curso de um dia. Os contatos foram divididos por local (casa, escola, trabalho, lazer) e por natureza (física ou não-física, breve ou duradoura). O modelo descobriu que pessoas entre 5 a 19 anos de idade tendem a experienciar uma maior incidência de infecção quando um novo patógeno começa a se espalhar em uma população completamente suscetível, possivelmente devido a seu contato mais frequente e mais físico com os demaiss. Também mostrou o quanto o grau de conexão observado numa sociedade influencia na transmissão.

O modelo foi expandido globalmente em 2017, com taxas de contato para 152 países. “É tudo que nós utilizamos”, diz Matrajt, “porque é a melhor coisa que temos para identificar como as pessoas entram em contato umas com as outras”. Ela incorporou a tabela de contato em seu modelo.

Por exemplo, “se as crianças realmente são as bases em torno da qual a sociedade é construída”, diz Larremore, “então ao vacinar as crianças se consegue fragmentar a rede de transmissão. Isso nos daria uma estratégia totalmente diferente de distribuir essa vacina”.

A tabela original se baseava em diários. Hoje, nossa habilidade de reunir dados através de celulares em tempo real e a atividade online pode ser ainda maior.

Quando o distanciamento social se tornou generalizado nessa última primavera, ele alterou dramaticamente a entrada no modelo típico de transmissão, diz Springborn. Os dados do Instituto de Métricas de Saúde e Avaliação na Universidade de Washington mostra o poder do distanciamento social na redução de transmissão. As redes de contato em estudos anteriores são de “tempos pré-pandemia”, escreveu Springborn em um e-mail. “Nós sabemos que as taxas de contato são muito diferentes sob o distanciamento social e queremos contabilizar isso. E espera-se que o distanciamento social relaxe à medida que o número de infecções diminui. Essa é a natureza humana: conforme cai o risco, cai o comportamento para mitigar os riscos”.

Isso precisa ser modelado também. E pode influenciar as expectativas para a distribuição da vacina e seu sucesso. Na realidade, diz Lee, se mantivermos um índice de 90% de adoção de máscaras faciais e distanciamento social, nós poderíamos conter o vírus precisar de uma vacina.

No estudo por Springborn, Buckner e Chowell, o distanciamento social é modelado criando-se categorias estratificadas por idade, tanto para funcionários essenciais como para não-essenciais. Funcionários essenciais — trabalhadores da área de saúde, mercados e muitos professores, entre outros — têm alto risco de infecção porque não podem se distanciar socialmente. Esse modelo descobriu que as mortes, assim como os anos totais de perda de vida, caemdrasticamente quando funcionários essenciais são priorizados no recebimento da vacina. Os funcionários essenciais mais velhos, entre 40 e 59 anos, devem ser priorizados se o objetivo for diminuir o número de mortes, acrescentam os autores.

Sem a vacina, cerca de 179 mil pessoas podem morrer nos primeiros seis meses de 2021, diz Springborn. O modelo de sua equipe sugere que as mortes pode cair para cerca de 88 mil simplesmente ao introduzir uma vacina gradualmente, inoculando 10% da população a cada mês de maneira uniforme, sem priorizar qualquer grupo. Mas distribuir a vacina segundo um critério, baseado na idade das pessoas e na atividade que desempenham, poderiam salvar mais 7 mil a 37 mil vidas, dependendo da situação.

Existem outros métodos para identificar a conectividade social além de diários e dados de celulares. Census e outros dados refletem idade, profissão, e status socioeconômicos, e Lee os incluiu em seus modelos. “O CEP te dá uma grande quantidade de informação”, ela diz. Dados de saúde pública sobre a prevalência da doença e hospitalização pode informar sobre outras doenças não relacionadas que os pacientes com Covid-19 tem, além da vulnerabilidade em certas áreas. Mesmo informações sobre as habitações em uma cidade, se são prédios ou casas para uma família, podem dar pistas sobre a proximidade das pessoas e a probabilidade de que venham a interagir. Inserir esse tipo de dado permite o desenvolvimento de uma vacina que leve em conta as condições locais. Lee precisaria de um modelo de cerca de 500 cidades representativas ao redor dos Estados Unidos, ela diz, para cobrir o país com precisão.

Por mais poderosos que os modelos possam ser, eles são guias imperfeitos. Inevitavelmente, interagem com preocupações sociais amplas e profundas. A pandemia afetou e matou mais pessoas de minorias e com renda menor. Por tal razão, diversos grupos estão olhando para princípios éticos que devem moldar a alocação de vacinas, de acordo com Hanna Nohynek, chefe adjunta da Unidade de Vacinação e Controle de Doenças Infecciosas no Instituto Finnish para Saúde e Bem-Estar, e membro do Grupo de Trabalho SAGE da OMS sobre vacinas para a Covid-19.

Nos Estados Unidos, a Academia Nacional de Ciências, Engenharia e Medicina começou a modelar uma alocação justa da vacina. Além disso, outros dois modelos importantes apareceram, um associado com a Escola de Medicina da Universidade da Pensilvânia e outro com a Universidade Johns Hopkins. Ambos são guiados por preocupações éticas, justiça, maximização de benefícios, confiança e o melhor para o bem público.

Mas a confiança pode ser desafiadora na prática. Por exemplo, sabe-se que as pessoas negras vivenciaram taxas de mortalidade e de hospitalização muito maiores em comparação às pessoas brancas. Ainda assim, quando os estudiosos de ética começam a falar sobre priorizar as pessoas negras para as vacinas, isso pode ser interpretado como uma tentativa de usá-las como cobaias. Se há uma preocupação entre afro-americanos, é uma reação lógica devido a uma “vasta história de séculos de abuso dos afro-americanos na esfera médica”, diz o estudioso de ética na área da saúde Harriet Washington, autor do livro “Medical Apartheid”.

Por fim, modelos éticos e matemáticos têm de enfrentar o mundo real. “É difícil porque a matemática essencialmente se resume a cálculos utilitários”, diz Lipsitch, epidemiologista de Harvard.

De qualquer maneira, diz Larremore, os modelos vão nos ajudar a nos guiar nos primeiros dias incertos. “As vacinas precisam de tempo para funcionar”, ele diz. “Nós não podemos tirar nosso pé do acelerador no momento que a vacina for anunciada”.

Esse artigo foi originalmente publicado na Undark.

Jill Neimark

Publicado em 24/11/2020