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Cromossomos femininos proporcionam mais resiliência contra o Alzheimer

Pesquisa contraria ideias tradicionais e sugere que mulheres são mais resistentes à doença, e não menos

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As mulheres com mal de  Alzheimer costumam viver mais do que os homens que também sofrem da doença. Uma nova pesquisa, feita  tanto em humanos quanto em ratos, sugere que a razão para essa diferença pode estar em fatores genéticos.

O cromossomo X possui um gene que é capaz de criar um efeito protetor contra a doença de Alzheimer.  Algumas pessoas, tanto do sexo masculino como do feminino,  possuem uma variante especialmente potente desse gene chamada KDM6A, que fornece uma proteção ainda maior. Como tem dois cromossomos X, as mulheres também podem possuir  duas cópias desse gene que carregam a proteína protetora.

 

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O novo estudo traz uma primeira apresentação de como os cromossomos sexuais afetam a vulnerabilidade para o mal de Alzheimer. Além disso, també ajuda a explicar porque as mulheres sobrevivem mais tempo e com sintomas menos graves do que os homens durante os estágios iniciais da doença, mesmo quando os cérebros de ambos apresentam níveis equivalentes das proteínas tóxicas do Alzheimer.

“Essa descoberta desafia um dogma estabelecido a muito tempo de que mulheres seriam mais vulneráveis para o mal de Alzheimer”, disse Dena Dubal, professor associado na Universidade da Califórnia em São Francisco e autor sênior do estudo, publicado  na revista Science Translational Medicine.  “Há mais mulheres do que homens com  Alzheimer porque elas vivem até idades mais avançadas, quando o risco de apresentar a doença é maior. Mas elas também sobrevivem à doença por mais tempo.”

Embora a maior parte dos genes do  segundo cromossomo X feminino seja “silenciada” pela ação de uma camada externa d RNA não-codificante, um pequeno número de genes escapa desse processo, tanto em ratos quanto em seres humanos, o que confere  às mulheres o dobro de “doses” de proteínas codificadas por aqueles genes. Os pesquisadores focaram um desses genes ativos, o KDM6A, que já se sabe  estar envolvido no aprendizado e na cognição: quando esse gene não funciona corretamente, ele causa síndrome Kabuki, caracterizada pelo atraso no desenvolvimento e incapacidade intelectual, que varia de  fraca até grave.

Ao analisarem  bases públicas de dados de estudos de expressão genética, os cientistas descobriram uma variante especialmente ativa do KDM6A que é carregado por cerca de 13% das mulheres e 7% dos homens pelo mundo. Como as mulheres possuem dois cromossomos X, elas possuem uma chance maior de carregar pelo menos uma cópia dessa variante, e algumas mulheres carregam duas cópias.

Quando os cientistas buscaram diversos estudos de longo prazo com pessoas mais velhas —  muitas das quais  já apresentavam perdas  cognitivas —  eles puderam constatar  que, entre mulheres que possuíam  uma ou duas cópias  da variante ativa do KDM6A ,  o Alzheimer parecia progredir com menos velocidade. Ainda não está claro se o mesmo efeito ocorre nos homens que carregam a variante no seu cromossomo X, pois o número destes homens que participaram do estudo era pequeno demais para que se pudesse tirar qualquer conclusão.

Pouco se sabe sobre como a genética pode alterar o modo como as doenças afetam homens e mulheres, diz  Jennifer Yokoyama, professora associada de neurologia na  UCSF, que fez a análise da variante KDM6A no novo estudo. “Como é difícil fazer comparações entre os cromossomos X e Y,  os grandes estudos de associação do genoma foram todos feitos em cromossomos não sexuais”, diz Yokoyama. “Talvez nosso estudo ressalte  o fato de que poderia haver algo muito interessante no cromossomo X”.

Os estudos de expressão genética analisados na nova pesquisa mostraram que as mulheres em geral possuíam mais proteínas KDM6A em seus cérebros do que homens. Eles também revelaram  que pessoas com mal de Alzheimer possuíam uma quantidade maior dessa proteína  nas regiões do cérebro que costumam ser  danificadas ainda no início da doença. Os pesquisadores teorizaram que os neurônios nessas regiões podem ser capazes de produzir a proteína em quantidades maiores. Porém,  os dados com que eles trabalharam permitem apenas  identificar associações, e não estabelecer causas.

Para se aproximarem da esfera das causas,  os cientistas realizaram experimentos em ratos. Primeiro, eles olharam para dentro dos cérebros de ratos fêmeas e confirmaram que ambas as cópias do KDM6A estavam realmente transcrevendo o RNA de forma a produzir as proteínas. Os ratos fêmeas possuíam níveis significativamente maiores dessa proteína em uma região cerebral chamada hipocampo, que é crucial para o aprendizado e para a memória, e que é danificada no início do Alzheimer.

Depois,  criaram ratos que modelam o Alzheimer humano ao produzir a proteína tóxica beta-amilóide  em seus cérebros. Para garantir que a proteção se devesse  ao segundo X, e não à ausência  do cromossomo Y, os cientistas deletaram o segundo X de ratas fêmeas  com Alzheimer. E, assim como os machos, esses ratos fêmeas  foram mais prejudicados cognitivamente e morreram mais rapidamente.

Em testes complementares, quando os cientistas expuseram neurônios do cérebro de ratos machos e fêmeas a doses cada vez maiores de beta-amilóide, os neurônios masculinos morreram mais rapidamente. Mas essa diferença foi eliminada quando os cientistas utilizaram uma técnica de edição de genes para reduzir os níveis de proteínas da KDM6A nos neurônios dos cérebros das fêmeas e aumentar nos neurônios dos cérebros de ratos masculinos.

A partir desses achados, os pesquisadores  aumentaram a quantidade de  KDM6A no cérebro de  ratos machos com Alzheimer, em uma região do hipocampo chamada giro denteado, que está envolvida no aprendizado espacial e na memória. Em mês depois, esses  machos já possuíam a mesma quantidade dessa proteína do que as fêmeas. Esses machos também apresentaram resultados significativamente melhores em testes de memória espacial do que ratos machos sem a KDM6A adicional.

“Nosso estudo revela um novo papel para os cromossomos sexuais”, disse Dubal. “Esse mecanismo de proteção no cromossomo X abre a possibilidade de que poderíamos aumentar a resistência ao Alzheimer e outras condições neurodegenerativas ao aumentar o KDM6A ou outros fatores X tanto em homens quanto em mulheres”.

Publicado em 09/09/2020