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Combate a um Assassino silencioso

Cirurgias para correção de aneurisma são arriscadas e exigem diagnóstico detalhado. Descobertas sobre como o mal progride e leva à morte ajudam a salvar vidas.

Era o primeiro sábado ensolarado da primavera e eu cuidava de meus filhos quando recebi a notícia. Lawrence Cohen, respeitado cardiologista e meu colega na Universidade Yale, estava perturbado: “Preciso de você imediatamente no pronto-socorro, John. Ela está morrendo bem na minha frente”.

A situação era particularmente angustiante. Cohen vinha acompanhando o quadro da paciente Carmela Kolman durante três anos, desde que o marido dela começara a lecionar em Yale. Ela tinha 32 anos e era portadora da síndrome de Marfan, uma doença do tecido conectivo que pode provocar aneurisma da aorta torácica: perigosas dilatações na parte superior da grande artéria que leva o sangue do coração até o interior do abdômen, passando pelo tórax. Quando não tratados, esses aneurismas podem crescer até romper, em geral causando a morte do paciente. A única intervenção possível é uma operação preventiva para substituir as regiões danificadas por órgãos artificiais. A cirurgia, porém, tem seus próprios riscos, e os médicos evitam tomar essa decisão até que seja absolutamente necessária. Como a aorta de Carmela apresentava apenas um aumento modesto, Cohen não havia recomendado a cirurgia.

Ainda na manhã de sábado, Carmela tinha dado entrada no pronto-socorro queixando-se de uma severa dor no peito. Uma tomografia computadorizada e um ecocardiograma mostraram uma dissecção da aorta: o sangue havia vazado por uma laceração na parte interior da parede arterial, separando a camada interna da camada externa da artéria, em toda a extensão do vaso. A dissecção sozinha pode ser mortal, pois é capaz de bloquear ou desviar o fluxo sangüíneo, privando o coração e outros órgãos de oxigênio e nutrientes essenciais. Mas isso não era o pior da história. Os exames indicaram que Carmela tinha sangue no pericárdio, a bolsa que reveste o coração. Portanto, a dissecção havia rompido. Ela passava por alterações de consciência, sua pressão sangüínea caía, estava em choque. Era preciso operá-la imediatamente, e corri para o hospital.

Na cirurgia, eu e minha equipe substituí-mos a parte danificada da aorta de Carmela por um tubo artificial revestido de Dacron, tecido flexível e resistente. Também trocamos a válvula aórtica, responsável pelo controle do fluxo sangüíneo do coração, por uma prótese mecânica. Após a operação, Carmela estava muito debilitada, mas recuperou-se aos poucos.

Toda noite durante minhas visitas, eu conversava com o marido de Carmela, John Rizzo, sobre seu quadro clínico. À medida que ela melhorava, nossas conversas passaram a girar em torno de tópicos mais científicos, particularmente os temas relacionados à doença da aorta.,Rizzo é economista e trabalhava na divisão de epidemiologia da escola de saúde pública de Yale. É um especialista em análise e administração de dados. Ele se interessou muito pelo trabalho de meu grupo e, por uma década, desde a internação de Carmela, ajudou-nos a compilar um banco de dados com os registros de todos os nossos pacientes com aneurisma da aorta torácica. Como resultado, meus colegas e eu informatizamos os dados de mais de 3 mil pacientes portadores desse mal, incluindo 9 mil imagens e 9 mil registros de atendimento por ano (quando nosso trabalho com todos esses pacientes for totalizado). Trata-se provavelmente do melhor banco de dados sobre a doença.

Esse amplo recurso clínico nos permitiu aprender mais sobre o funcionamento dos aneurismas da aorta torácica: especialmente quão rápido crescem, como saber quando podem se tornar críticos e quem é mais suscetível à doença. Essas descobertas têm auxiliado os médicos a decidir quando intervir para evitar o tipo de evento trágico que levou Carmela ao pronto-socorro naquela manhã de sábado.

Ameaça Silenciosa
Como cirugião cardiovascular, trabalho com doenças capazes de danificar o coração, como o aneurisma torácico. No entanto, aneurismas podem ocorrer em qualquer artéria. Um grande número acontece na aorta inferior ou abdominal: o segmento que vai do diafragma até a área acima da pélvis, onde a artéria se ramifica para levar o sangue às pernas. Pesquisas revelaram que os mecanismos que determinam o crescimento, a dissecção e a ruptura do aneurisma da aorta abdominal são semelhantes aos que ocorrem na região peitoral.

Mais de 15 mil pessoas morrem anualmente nos Estados Unidos por rompimento ou dissecção de aneurisma no peito ou no abdômen – mais pessoas do que as que morrem de aids. O físico Albert Einstein, o jogador de vôlei Flo Hyman, e os atores Lucille Ball e John Ritter morreram de aneurisma da aorta torácica. Portadores da síndrome de Marfan são especialmente suscetíveis ao problema. Historiadores acreditam que Abraham Lincoln possa ter tido essa doença. Antes da cirurgia se tornar possível, matava a maioria de suas vítimas de meia-idade. Assim, o 16º presidente americano poderia ter morrido cedo mesmo se não tivesse sido assassinado.,Aneurismas são ameaças silenciosas, porque a artéria pode inchar sem causar dor. Na verdade, a maioria das pessoas descobre ter aneurismas quando se submete a exames por outros motivos: um médico identifica a protuberância típica da doença enquanto realiza um ultra-som para investigar um ruído do coração ou uma TC para avaliar tosse crônica. Na maioria das vezes, a dor se manifesta apenas quando o aneurisma sofre ruptura ou dissecção. E ela é severa: a sensação que acompanha a crise é a de uma faca encravada na carne, em geral descrita pelos pacientes como sendo pior que pedras no rim ou a dor do parto.

A sobrevivência após um evento como esse tende a ser curta. As rupturas em geral matam instantaneamente. Em alguns casos especiais, porém, os tecidos vizinhos podem pressionar a parte dilacerada da aorta e manter a estrutura firme por tempo suficiente para o paciente chegar ao hospital. No caso das dissecções, a sobrevivência depende de sua localização. Sem tratamento, aquelas que começam na aorta ascendente – segmento que emerge do coração – são fatais após horas ou dias.

Rompimentos nessa área podem deslocar a válvula aórtica e causar choque, ou podem obstruir as artérias coronárias e provocar enfarte. As dissecções na aorta descendente, que passa pela parte posterior do tórax, são menos ameaçadoras: elas se rompem com menos freqüência do que as da aorta ascendente e não apresentam as mesmas complicações.

A cirurgia pode prevenir a ruptura ou a dissecção, mas é delicada e invasiva. A operação implica parar o coração e desviar o sangue para uma máquina que faz o papel do coração e do pulmão. Em alguns casos, dependendo da localização do aneurisma, os cirurgiões têm de interromper completamente o fluxo sangüíneo e resfriar o corpo do paciente de 37oC até 18oC para reduzir o metabolismo e prevenir danos cerebrais enquanto consertam a aorta. Embora a maioria das pessoas se recupere muito bem da cirurgia, ela apresenta riscos de derrame, paralisia e morte.

Para avaliar se uma intervenção tão perigosa terá sucesso, o médico tem de saber qual a probabilidade de ocorrer uma ruptura ou dissecção. Em geral, um aneurisma grande é mais perigoso do que um pequeno.

Entretanto, quando Carmela adoeceu, não havia dados mais específicos. Embora mais de 300 artigos tenham sido escritos sobre como operar a aorta, poucas informações valiosas estão disponíveis a respeito do comportamento de aneurismas antes da cirurgia, entre elas, com que velocidade se expandem e qual a probabilidade de estourarem ou romperem de acordo com seu tamanho. Por exemplo, a aorta de Carmela sofreu dissecção quando tinha 4,8 cm de diâmetro, um tamanho relativamente modesto – motivo pelo qual o evento foi tão inesperado. (A aorta torácica normal tem de 2,5 cm a 3,5 cm.) Assim, concluímos que as questões referentes ao crescimento e à estabilidade do aneurisma eram um bom ponto de partida para nossas investigações.,Indícios à Vista
Para extrair essas informações do nosso banco de dados, primeiro Rizzo desenvolveu técnicas estatísticas sofisticadas que nos permitiram determinar com precisão a taxa de crescimento dos aneurismas. Com isso, descobrimos que a maioria deles cresce inexorável e surpreendentemente devagar: apenas 0,12 cm por ano. Portanto, em geral um aneurisma levará uma década para crescer 1 cm. Essa descoberta sugere que, quando diagnosticado em pessoas de meia-idade, ele provavelmente começou a crescer quando os pacientes eram jovens, ou até antes.

Um método estatístico concebido por Rizzo também nos permitiu avaliar a probabilidade de ruptura ou dissecção de aneurismas torácicos de diferentes tamanhos. Ficamos espantados com a precisão dos resultados.

De acordo com nossos dados, o risco de que ocorra um desses eventos eleva-se vertiginosamente quando um aneurisma na aorta ascendente atinge diâmetro de cerca de 6 cm, quase a largura de uma lata de refrigerante. Mais de 30% dos pacientes cujos aneurismas alcançam esse tamanho passam por complicações devastadoras, somando ruptura à dissecção. Na aorta descendente, o risco aumenta acentuadamente quando o diâmetro atinge cerca de 7 cm.

Esses números representam risco de complicação por toda a vida. São dados que mostram a probabilidade de um aneurisma de determinado tamanho sofrer ruptura ou dissecção, embora não indiquem exatamente quando. Todavia, os pacientes estão mais interessados em saber a taxa anual dessa complicação ou, em outras palavras, se o aneurisma pode prejudicá-los num futuro próximo.

Determinar tal risco requer um grande número de casos, e recentemente acumulamos dados suficientes para começar análises estatísticas adequadas; esse conjunto de dados reúne informações sobre pacientes com aneurisma em qualquer parte da aorta torácica, ainda que cerca de dois terços dos pacientes tenham sido afetados na região ascendente.

Observamos que, enquanto o aneurisma cresce de 4,0 cm a 5,9 cm, existe tendência de aumento gradual na probabilidade de eventos adversos no ano seguinte e, além disso, uma vez que a aorta atinge 6 cm, há um nítido salto no risco de complicações .Por exemplo, descobrimos que, para um aneurisma torácico de 6 cm ou mais, o risco de ruptura, dissecção ou morte dentro de um ano eleva-se a assombrosos 15,6%. Muitas formas de câncer não têm taxa de mortalidade tão alta.,Baseados nessas observações, recomendamos que os aneurismas na aorta ascendente sejam removidos cirurgicamente bem antes de atingirem 6 cm. Para a maioria das pessoas sem histórico familiar da doença, sugerimos que seja operado aos 5,5 cm. No caso da aorta descendente, podemos operar aneurismas com 6 cm se o paciente for saudável o bastante para resistir à cirurgia, mas, se o paciente for frágil, às vezes esperamos até que atinjam cerca de 6,5 cm. Por outro lado, interferimos em aneurismas menores que os citados no caso de pacientes com síndrome de Marfan ou com histórico familiar de doença aórtica, já que nessas pessoas eles tendem a se tornar perigosos mais cedo. Acreditamos que, com esses critérios, podemos prevenir a vasta maioria das rupturas e dissecções, sem expor os pacientes indevida ou prematuramente aos perigos da cirurgia da aorta. Antes de se submeter um aneurisma ao bisturi, os médicos podem tentar proteger a aorta com medicamentos que controlam a pressão e reduzem os batimentos do coração.

A aorta abdominal normalmente é menor que a torácica e, em geral, sua ruptura ocorre a partir de tamanhos menores do que no tórax. Em conseqüência, procura-se operá-la com tamanhos menores em média. Alguns especialistas recomendam a intervenção cirúrgica para aneurismas de 4 cm, no caso das mulheres, e 5 cm, no caso dos homens.

Tudo em Família
Para alvar mais vidas, os médicos deveriam saber quais indivíduos assintomáticos apresentam risco de aneurisma, de forma que essa condição possa ser diagnosticada cedo, monitorada de perto e tratada prontamente. A síndrome de Marfan é um fator bem conhecido; muitos com essa doen-ça acabam desenvolvendo aneurisma da aorta. Contudo, esses pacientes representam apenas 5% de todos os casos de aneurisma.

Os 95% restantes são idiopáticos – sua causa ainda é desconhecida.
Já se acreditou que os aneurismas fossem causados por aterosclerose – a acumulação de placas (substância gordurosa) na parede arterial. Entretanto, descobrimos que os pacientes com aneurisma na aorta ascendente são, na verdade, menos suscetíveis à aterosclerose do que a população em geral. O depósito de placa, portanto, provavelmente não é causa nesses casos. Aneurismas nas regiões descendente e abdominal, por outro lado, muitas vezes são acompanhados por placas ao longo da aorta e de seus ramos, o que sugere que a aterosclerose provavelmente contribui para esses problemas.

Nosso banco de dados revelou que a maioria dos aneurismas torácicos tem forte componente genético – e o mesmo parece ser verdadeiro para casos na aorta abdominal e no cérebro. Analisando históricos familiares, ficamos surpresos em descobrir com que freqüência as pessoas com aneurisma têm um parente com a doença ou um membro da família que morreu súbita ou inesperadamente jovem. Esta última ocorrência com freqüência é atribuída a uma parada cardíaca, entretanto, em muitos casos uma autópsia teria revelado ruptura do aneurisma. Nas 500 famílias cujas genealogias analisamos, aproximadamente 20% apresentam algum histórico de aneurisma. Na maioria, a característica parece ser dominante – em outras palavras, um indivíduo precisa apenas herdar um “gene de aneurisma” de um dos pais para ser afetado; em uma dessas famílias, o pai legou a doença a todos os seus filhos. Outras famílias mostraram diferentes padrões de herança, sugerindo que mais de um gene pode influenciar a suscetibilidade das pessoas.,Se os marcadores genéticos que revelam propensão maior à doença pudessem ser determinados, um dia os médicos poderiam usar uma simples amostra de sangue para identificar aqueles que precisam de acompanhamento imediato – TCs ou ecocardiogramas para diagnosticar um aneurisma logo no início. Além disso, se os genes defeituosos pudessem ser identificados, os pesquisadores poderiam até mesmo desenvolver tratamentos que combateriam especificamente seus efeitos nocivos, bloqueando ações indesejáveis das proteínas codificadas por esses genes.

Com objetivo de desenvolver uma melhor detecção e, em conseqüência, melhores tratamentos, começamos a colaborar com os cientistas da Celera Diagnósticos, da Califórnia. Pretendemos procurar marcadores genéticos chamados SNPs – polimorfismos de nucleotídeo único (sigla em inglês) – que estão correlacionados com a doença aórtica. SNPs são seqüências de DNA que se diferenciam de uma pessoa para outra em um único nucleotídeo (uma só “letra” do código genético). James Devlin, Olga Iakoubova e sua equipe da Celera comparam amostras de DNA obtidas de 500 de nossos pacientes com aneurisma torácico com amostras de 500 indivíduos saudáveis (neste caso, os cônjuges dos pacientes). Em seguida, usando equipamentos automatizados, examinarão cerca de 16 mil regiões genéticas em busca dos SNPs que aparecem com mais freqüência nos doentes do que em pessoas saudáveis.

Nosso trabalho preliminar revelou um certo número de SNPs que podem significar um risco maior, e agora procuramos por esses indicadores em nosso grande grupo de pacientes. Além disso, desenvolvemos na Europa estudo semelhante em pacientes com aneurisma para assegurar que as descobertas se sustentarão em uma população diferente.

A Raiz do Problema
Assim que descobrirmos genes onde se encontram os SNPs relacionados ao aneurisma, poderemos identificar quais proteínas esses genes codificam e compreender como contribuem para o malfuncionamento da aorta.

Contudo, os pesquisadores já têm uma noção sobre a influência de certas proteínas. Por exemplo, sabemos que, na maioria dos pacientes com aneurisma da aorta, a porção dilatada da parede arterial mostra perda de fibras elásticas e colágeno quando comparada com tecido saudável.

Juntas, essas proteínas dão força e flexibilidade à artéria. Os defeitos que contribuem para esse problema poderiam ocorrer nos genes que codificam essas proteínas ou em outros que regulam a fabricação ou a manutenção de elastina e colágeno.,Na síndrome de Marfan, os nucleotídeos anômalos geralmente estão relacionados ao gene da fibrilina, uma proteína que, combinada à elastina, forma as fibras elásticas. Como conseqüência, a síntese e a distribuição da fibrilina são prejudicadas, problema que presumivelmente enfraquece a parede aórtica, deixando-a vulnerável a aneurismas. Entretanto, ninguém sabe ainda se as mutações no gene da fibrilina são comuns em pacientes que não têm a doença de Marfan.

Há pouco descobrimos evidências de que a superabundância de certas enzimas na parede aórtica talvez contribua para a formação e o crescimento de aneurismas em muitos pacientes. Todos os vasos sangüíneos possuem enzimas chamadas metaloproteinases (MMPs), que digerem as proteínas velhas, abrindo espaço para as novas. Os mesmos vasos também possuem proteínas inibidoras que auxiliam a manter as MMPs sob controle. Em uma parede aórtica saudável, a atividade dessas moléculas é equilibrada, de forma que o volume de proteína permanece constante. Em segmentos da aorta removidos de nossos pacientes com aneurisma, pelo contrário, encontramos excesso de dois tipos de MMP e volumes reduzidos de uma das proteínas inibidoras.

Esse desequilíbrio poderia conduzir a uma degradação crescente das proteínas importantes na parede aórtica – situação que pode dar origem ao aneurisma da aorta torácica, pois enfraquece a parede do vaso. Em um paciente, a aorta havia se tornado tão fina que as marcações de uma régua podiam ser lidas através de sua parede. Outros cientistas também encontraram evidências de que as zelosas metaloproteinoses contribuem para a doença. Esses achados sugerem que drogas capazes de bloquear a atividade da MMP podem ajudar a retardar o crescimento ou evitar a ruptura do aneurisma, mas os estudos sobre essa hipótese estão apenas no começo.

Com nosso colega de Yale, George Koullias, começamos recentemente a avaliar propriedades mecânicas da aorta dilatada para entender melhor por que o perigo aumenta à medida que o vaso se distende. Antes da cirurgia para remoção de um aneurisma, medimos seu diâmetro, a espessura de sua parede e a pressão sangüínea quando o coração se contrai ou relaxa.

A partir desses parâmetros, podemos calcular as propriedades mecânicas do vaso.Mostramos que, enquanto a aorta se dilata, sua resistência elástica diminui. Além disso, no momento em que um aneurisma na aorta ascendente atinge 6 cm, o vaso se comporta como um tubo rígido. Esse endurecimento maximiza a pressão absorvida pela parede da aorta à medida que o sangue flui a cada batida do coração. Talvez isso ajude a explicar por que o problema ocorre com freqüência quando um aneurisma atinge o limiar crucial de 6 cm.,A rigidez leva um aneurisma da aorta ao desastre. Mas o que o faz ultrapassar o limite? Começamos a categorizar os eventos específicos que levam a dissecção a ocorrer em um momento particular num indivíduo suscetível. Após entrevistar os pacientes de nosso banco de dados, descobrimos que cerca de três em cada quatro relatam ter experimentado sensação intensa de extrema emoção ou esforço físico imediatamente antes da dissecção. É provável que esses eventos causem pico na pressão sangüínea, rompendo a aorta vulnerável. Para um tipo de atividade atlética – o halterofilismo – temos evidência específica de que este é o caso; de fato, essa atividade pode exercer tanta pressão num aneurisma que provoca crise, mesmo antes da dilatação cruzar a marca dos 6 cm. Parece lógico supor que a pressão causada por outras ocorrências também induziria à ruptura, embora ainda não tenhamos analisado essa possibilidade diretamente.

Um famoso médico do século XIX, sir William Osler, observou certa vez que “não há doença que mais suscita a humildade médica do que o aneurisma da aorta”. Hoje, as investigações sobre a natureza e o funcionamento do aneurisma da aorta torácica – desde a suscetibilidade genética que determina sua formação até os eventos físicos ou emocionais que provocam sua ruptura – ajudam a compreender a doença em condições um pouco mais vantajosas.

Quanto a Carmela, ela se mantém em boa saúde e retornou ao seu trabalho como artista. “Sei que parece clichê, mas sinto que recebi uma segunda chance de viver”, conta. Seu pai não teve a mesma chance quando morreu após uma dissecção da aorta aos 34 anos. Esperamos que nossas pesquisas, inspiradas pela crise de Carmela naquele terrível dia de primavera, venham a dar a muitos outros a mesma oportunidade.